Ovo je područje naseljeno još u prapovijesno doba. Na samom je mjestu današnjeg Opuzena postojalo rimsko naselje koje je riječnim nanosima te intervencijama u prostoru iz kasnijih razdoblja, poglavito izgradnjom tvrđava, uništeno. Poznati prirodoslovac opat Alberto Fortis u 18. stoljeću u vrtu kuće Nonković iza današnje crkve Sv. Stjepana gleda i opisuje stare rimske zidove te ostatke keramike i stakla. Danas meliorirano područje Luke preko puta Opuzena, mjesto je na kojem se može ubicirati postojanje antičkog naselja.
Zbog svoje iznimne geostrateške važnosti, središte je borbi i sukoba za prevlast. Iako  zakratko i u sastavu bosanske države, dolina rijeke je sve do turske okupacije vezana uz hrvatsko-ugarsko kraljevstvo.

Sva nastojanja Dubrovačke Republike da u svoj teritorij uključi deltu Neretve nisu uspjela. Dubrovčani su svoju tvrđavu Posrednicu na mjestu današnjeg Opuzena porušili 1472. godine te se posada povukla u Ston. Padom Bosne i Neretva je od 1494. do 1685. godine u vlasti Turskog carstva. Tada ulazi u sastav Mletačke Dalmacije u kojoj ostaje do 1797. godine. U tom se razdoblju Opuzen razvija kao važno vojno i urbano središte.

Opuzen je nastao na mjestu razdvajanja Male Neretve od glavne matice rijeke., na karakterističnom trokutnom istaku kopna koji je nekad bio otok zvan Posrednica. Na njemu su tijekom 14. stoljeća Dubrovčani osnovali trgovište i sagradili istoimenu utvrdu koju su sami porušili 1472. prilikom napuštanja ovog kraja pred Turcima i povlačenja u Ston. Da je ovakav otočić bio dragocjen u strateškom smislu svjedoči i to da je na istom mjestu hrvatsko-ugarski kralj Matija Korvin dao sazidati tvrđavu Koš koja se u dubrovačkim spisima spominje 1481. i 1482. godine. Podignuta je za obranu od Turaka i kao uporište strateškog prodora u Bosnu. Ovu su tvrđavu srušili Turci u naletu na Neretvu 1494. godine.

U doba mletačko-turskih ratova tijekom 17. stoljeća, Mlečani šire svoju vlast u dolini Neretve. U mjesecu studenom 1684. godine, mletačka flota uplovljava u rijeku i na mjestu ranijih utvrda Posrednice i Koša podiže snažnu utvrdu Forte Opus. Za izgradnju je naročito bio zaslužan providur Pietro Valieri. On 17. prosinca za zapovjednika tvrđave postavlja Hrvata Ivana Marinovića, bivšeg zapovjednika tvrđave Zadvarje i dodjeljuje mu 170 vojnika. Uskoro se 1685. godine u Opuzen doseljavaju serdari Nonković vodeći sa sobom 60 obitelji.

Već sam naziv Forte Opus označava značenje utvrde. Prema sačuvanom nacrtu iz djela mletačkog kartografa Coronellija “Isolario” iz 1696. godine, tvrđava je imala trokutni oblik, a veličinom je potpuno ispunjavala otočić. Na uglovima su bili snažni bastioni, vjerojatno vaubonovog tipa. Onaj sjeverni, na samom račvanju dva toka rijeke, bio je trostran. Na kopnenoj strani, “terafermi”, sudeći po nacrtu bio je snažni prsobran. Ovako temeljito utvrđeno mjesto ubrzo je osim osnovnog značenja tvrđave postalo i glavno upravno sjedište Neretvanske krajine, sve do 1855. kada tu ulogu preuzima Metković.

Urbana shema Opuzena znatno se mijenjala: od srednjovjekovnih tvrđava neutvrđenog izgleda, preko karakteristične mletačke tvrđave 17. stoljeća, do grada koji se tijekom 18. i 19. stoljeća razvijao unutar zidina. Upravo se zbog izgradnje grada koji je svojom mrežom ulica i kuća ispunio tvrđavu te se proširio van zidina rušeći ih, stara shema tvrđave danas se gotovo ne prepoznaje. Jarak koji je dijelio otočić od kopna nasut je, a njegov se trag još jedino prepoznaje u današnjem nazivu tog dijela naselja - Foša.